Dans un monde où la magie règne s'affrontent les sorcières de l'Umbra, maitresses des forces des ténèbres, et les sages de Lumen, défenseurs de la lumière. Bayonetta, une femme séduisante, au caractère bien trempé et dotée de pouvoirs magiques, est la dernière à maitriser les arcanes de l'Umbra. Vingt ans plus tôt, elle s'était réveillée dans un cercueil immergé au fond d'un lac. Celui-ci avait été découvert par le père de Luka, un journaliste à la poursuite de Bayonetta car il est persuadé que c'est elle qui est responsable de la mort de son père. Incapable de se souvenir de son passé, Bayonetta continue de mener un combat contre les anges pour rester en vie avec l'assistance d'Enzo, son informateur favoris, et de Rodin, armurier et tenancier d'un bar appelé les Portes de l'Enfer.

Bayonetta est en possession d'un joyau, l'« Œil du monde », et Enzo apprend que le deuxième serait dans la ville européenne de Vigrid. Elle rencontre Jeanne, une femme mystérieuse capable de lui tenir tête et qui semble bien connaitre Bayonetta, mais aussi de nombreux anges envoyés pour arrêter la sorcière...