En 1912, le joueur assume le rôle de l'ancien agent de Pinkerton DeWitt Booker, qui est envoyé à Columbia pour sauver Elizabeth, une jeune femme emprisonnée depuis son enfance. Il développe une relation avec Elizabeth, en augmentant ses capacités avec les siennes afin qu'ils puissent s'échapper d'une ville littéralement tomber du ciel. DeWitt apprend à battre les ennemis dans des combats parmi le ciel, les nuages et exploite la puissance de dizaines de nouvelles armes et capacités.