Dante est un chasseur de démons à son compte qui gère sa petite entreprise, le Devil May Cry. Il se définit comme un détective privé qui ne s'occupe que d'affaires très spéciales, mais il est plutôt vu par ses pairs comme un homme à tout faire qui accepte n'importe quel sale boulot. Il est le fils du légendaire chevalier sombre Sparda, un démon qui a sauvé l'humanité il y a deux millénaires de cela en se retournant contre les siens.

Une jeune femme nommée Trish contacte Dante pour lui demander son aide afin de détruire le monde inférieur – l'Underworld – et sauver par la même occasion une nouvelle fois l'humanité. Car un grand danger court : Mundus, l'empereur du mal autrefois vaincu et emprisonné par Sparda, s'est libéré et est parvenu à créer une brèche entre le monde inférieur et celui des humains sur l'île Mallet...