La suite de la saga se déroule en septembre 1998, durant les évènements relatés dans Resident Evil 2 et Resident Evil 3 Nemesis. 

Le T-Virus a transformé Racoon City en un cimetière infesté de morts-vivants. La compagnie Umbrella décide alors d’envoyer une équipe USS (Umbrella Security Service) composée de quatre agents, afin de détruire toutes les preuves de leur culpabilité mais aussi d’éliminer les éventuels survivants. Au même moment, le gouvernement américain fait mettre la ville en quarantaine et envoie sa propre équipe de soldats d’élite, des Spec Ops, (Opérations spéciales) pour déterminer la source de cette propagation du virus. Résultat : tout ce petit monde va se croiser dans un univers urbain décharné et infesté de multiples dangers.