Faites la connaissance du tout nouveau personnage infecté du jeu, le sergent James Heller, alors qu'il laisse une traînée sanglante dans les ruines d'un New York Zéro décimé par une épidémie.

Équipé de pouvoirs sans précédent vous permettant de changer de forme, vous amasserez petit à petit, en chassant, tuant et mangeant tout sur votre chemin, un immense arsenal génétique composé de nouvelles armes biologiques mortelles et de capacités spéciales... jusqu'à atteindre votre but final : tuer… Alex… Mercer !