Les joueurs vont découvrir Auroa, une île mystérieuse où les technologies les plus avancées côtoient une nature sauvage et indomptée. Quartier Général de la Skell Technology, géant de l’industrie et créateur de drones, Auroa est tombée entre de mauvaises mains et tout contact a été perdu.

Les Wolves, une unité d’ex-militaires américains devenus renégats, ont pris le contrôle de l’île. Menés par l’ancien frère d’armes de Nomad, le Colonel Cole D.Walker, incarné par  l’acteur Jon Bernthal, ces derniers ont reprogrammé les drones de la Skell Technology pour en faire de véritables machines à tuer, qu’ils sont prêts à utiliser, peu importe les conséquences. Nomad et les Ghosts sont envoyés en mission de reconnaissance mais leurs hélicoptères sont abattus. Blessés, ne disposant d’aucun secours et traqués par les Wolves, les joueurs vont vivre une expérience intense et devront essayer de survivre afin d’anéantir cette menace et reprendre le contrôle d’Auroa.

Chutes, blessures et fatigue sont les nouveaux défis auxquels les joueurs devront faire face et leurs compétences de survie seront mises à rude épreuve dans les différents biomes de l’île. Pour surmonter l’adversité et accomplir leur mission, ils bénéficieront d’une liberté totale et disposeront de nombreux outils et options tactiques, incluant une collection de nouvelles capacités militaires. Ils seront capables de transporter les corps de leurs ennemis et de leurs camarades sur leur dos, de se fondre dans leur environnement via la fonctionnalité Camouflage et pourront établir des campements avec leurs coéquipiers grâce au Bivouac. Ce mode leur permettra de gérer leurs équipements, de changer de classe et de mettre au point leurs stratégies.

Les joueurs pourront également choisir parmi des milliers de combinaisons de personnalisation possibles pour créer leur Ghost idéal. Que ce soit dans la campagne principale, ou dans le mode multijoueur disponible dès le lancement, le personnage et la progression seront conservés.

Tom Clancy's Ghost Recon Breakpoint proposera un plan post-lancement conséquent qui inclura de nouveaux contenus et des mises à jour régulières. De nouveaux arcs narratifs, de nouvelles classes et de nouvelles fonctionnalités seront ajoutés en permanence. Pour la première fois dans l’histoire de la franchise Tom Clancy's Ghost Recon, des Raids, un nouveau type de contenu endgame disponible une fois la campagne principale terminée, seront également proposés.